La Vega Vieja, fondée par Christophe Colomb en 1494, fut détruite par un tremblement de terre en 1562. C'est, avec La Isabela sur la côte Nord, le principal site archéologique de cette période. La couronne d'Espagne lui avait accordé le statut de cité en 1505 et des armoiries en 1508, tandis que le pape en avait fait l'un des trois premiers évêchés des Amériques en 1511, y nommant le premier évêque du Nouveau Monde (Fray Pedro Suárez de Deza). Le vice-roi don Diego Colomb y avait sa résidence estivale. La ville se développa rapidement grâce à sa fonderie où l'on travaillait l'or.