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Dès la cour, dessinée par Michelozzo ((1470), décorée de stucs et de fresques par Vasari à l'occasion du mariage de François de Médicis et de Jeanne d'Autriche (1565), le ton est donné : entré dans une forteresse, on se trouve dans un palais féerique comme en témoigne, au milieu du cortile, la petite fontaine de porphyre surmontée d'un génie ailé. Par les escaliers de Vasari on gagne le premier étage où s'ouvre l'immense Salle des Cinq-Cents voulue par Savonarole pour accueillir les réunions du Conseil de la République, dont les membres étaient si nombreux qu'ils n'y entraient que par tiers ! À leur retour, les Médicis en firent leur salle d'audience et des fêtes. Décorée de fresques qui content les victoires de Florence sur Pise et sur Sienne, placée sous le regard de Cosme qui, entouré d'anges, voit tout depuis le caisson central, la Salle ne laisse en rien prévoir la pièce qui la jouxte : le studiolo de François I^er de Médicis, féru d'alchimie, cabinet retiré aussi maniériste et discret que celle-là est imposante et pompeuse. Suivent les appartements de Léon X par lesquels on accède au second étage qui se compose de trois ensembles : les salles de l'Appartement des Éléments, à la décoration allégorique et mythologique, l'Appartement d'Éléonore de Tolède (l'épouse de Cosme) tout à la gloire de la femme et de ses vertus, et les Appartements des Prieurs des Arts (avec l'admirable Salle des Lys, dont les fleurs dorées sur fond bleu tapissent les murs et les caissons du plafond et la Salle des cartes géographqies aux armoires peintes de cartes qui illustrent le monde alors connu).